L'osservatorio di Palermo fu fondato dal Viceré di Sicilia, il principe di Caramanico, nel 1790. Fu denominato osservatorio Nazionale del Regno delle Due Sicilie, su consenso del re Ferdinando III, che fornì i fondi per costruire l'edificio sulla torre di Santa Ninfa del Palazzo Reale.
Alla costruzione dell'edificio sovrintese l'abate astronomo valtellinese Giuseppe Piazzi, che fu primo direttore dal 1790 al 1817 (e nominalmente fino al 1826).
La specola di Palermo fu resa famosa nel mondo per la scoperta di "Cerere" fatta da Piazzi il 1 gennaio 1801 e per la compilazione del Catalogo stellare di 7646 stelle, pubblicato preliminarmente nel 1803 e poi in forma definitiva nel 1814. Nel 1817 Piazzi si trasferì a Napoli come direttore dell'osservatorio di Capodimonte e Niccolò Cacciatore, suo allievo e assistente dal 1800, assunse l'incarico di direttore.

I tempi difficili dei moti popolari impedirono alla Specola di prosperare: nel 1820 gli strumenti furono devastati da alcuni rivoltosi e questo incidente bloccò l'attività dell'Osservatorio per un periodo di circa 3 anni. Cacciatore non si occupò solo di astronomia, ma anche di meteorologia e di sismologia: egli ideò e costruì un sismoscopio a mercurio, che è tuttora conservato presso la sede dell'osservatorio.
Nel 1841 alla morte di Nicolò gli successe il figlio Gaetano Cacciatore che era già suo assistente dal 1835. Nel 1850 Cacciatore fu espulso sia dalla Specola che da Palermo per avere partecipato ai moti rivoluzionari; fece ritorno al suo incarico solo 10 anni dopo, quando vi fu la rivoluzione. Nel frattempo la direzione fu affidata a Domenico Ragona, suo assistente, che riuscì a arricchire la strumentazione e a continuare serenamente l'attività dell'Osservatorio. Al ritorno di Cacciatore, il personale fu aumentato e si intrapresero nuove ricerche che rilanciarono l'immagine dell'osservatorio di Palermo, soprattutto con osservazioni astrofisiche a opera di Pietro Tacchini, nominato Primo Astronomo Aggiunto nel 1863 e Annibale Riccò.

Dal 1891 al 1898 la direzione fu affidata a Temistocle Zona, che aveva il ruolo di secondo astronomo aggiunto fin dal 1880, e che, tra l'altro, nel 1890 scoprì la cometa che porta il suo nome.
Dal 1898 la direzione passò a Filippo Angelitti, il quale acquistò nuovi strumenti e tenne alto il prestigio dell'Istituto coordinando nuove ricerche e continuando gli studi già iniziati.

Nel 1923 un decreto legge trasformò l'osservatorio in un istituto annesso alla cattedra di astronomia dell'Università di Palermo, una scelta che determinò una notevole riduzione delle attività che diventarono quasi essenzialmente didattiche.
Alla morte di Angelitti, la direzione dell'osservatorio fu affidata a Corradino Mineo, titolare della cattedra di Geodesia all'università di Palermo.
Le osservazioni, che ripresero nel 1925, continuarono per opera dell'assistente Lorenzo Caldo. Nel 1936 fu nominato direttore il Francesco Zagar e con la sua gestione iniziarono subito dei tentativi per utilizzare la vecchia strumentazione e fu programmata una serie di osservazioni di comete e di occultazioni lunari. Dopo soli due anni di gestione, Zagar fu chiamato a dirigere l'osservatorio astronomico di Bologna.
Dal 1939 al 1949 la direzione dell'Istituto fu tenuta nuovamente da Corradino Mineo e successivamente da Luciano Chiara.
Presso l'osservatorio fu utilizzata, almeno tra il 1954 ed il 1963, una coppia di sismografi Wiechert, per le componenti orizzontali e verticale, costruiti dall'Istituto Nazionale di Geofisica con masse da 200 ed 80 Kg. rispettivamente per le due componenti orizzontali e per la componente verticale.

Nel 2001 dal ministero dell'Università e della Ricerca scientifica e tecnologica è passato all'Istituto nazionale di astrofisica.

Per maggiori dettagli sulla storia di quello che è considerato il più antico osservatorio astronomici d'Italia si rimanda alle pagine del sito dell'Osservatorio.